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      醫學論文

      射干的研究進展及其質量標志物的預測分析

      時間:2022年03月04日 所屬分類:醫學論文 點擊次數:

      摘要:射干BelamcandaChinensis是我國常用的中藥材,資源豐富,分布較廣,具有廣闊的開發利用前景。射干中化學成分類型較為豐富,主要為黃酮類、三萜類、揮發油、甾體類等,一般認為異黃酮為其主要藥效成分。在射干化學成分、藥理作用綜述的基礎上,根據中藥質量標志物

        摘要:射干BelamcandaChinensis是我國常用的中藥材,資源豐富,分布較廣,具有廣闊的開發利用前景。射干中化學成分類型較為豐富,主要為黃酮類、三萜類、揮發油、甾體類等,一般認為異黃酮為其主要藥效成分。在射干化學成分、藥理作用綜述的基礎上,根據中藥質量標志物(qualitymarker,QMarker)理論,從化學成分與傳統功效、傳統藥性、可測成分、不同產地和采收時期、入血成分及不同配伍環境幾方面對射干QMarker成分進行預測分析,發現以鳶尾苷、鳶尾黃素、野鳶尾黃素、白射干素、芒果苷表現最為顯著,為明確射干QMarker和制定科學的質量標準提供理論基礎。

        關鍵詞:射干;異黃酮;質量標志物;鳶尾苷;鳶尾黃素;野鳶尾黃素;白射干素;芒果苷

      射干中藥

        射干BelamcandaeRhizoma為鳶尾科射干屬植物射干Belamcandachinensis(L.)DC.的干燥根莖[1]。又名烏扇、野萱花、蝴蝶花等。主要分布于中國湖北、山東、江蘇及云南等省、自治區。其味苦、性寒、有小毒,歸肺、肝經,具有清熱解毒、祛痰利咽、散結消炎、消腫止痛等功效。臨床上主要用于治療扁桃腺炎、支氣管炎、肝脾腫大及腰痛等疾病,F代藥理研究表明,射干具有抗炎、清除自由基、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、雌激素樣作用以及抗血栓等作用[2]。

        射干所含化學成分類型較為豐富,主要為異黃酮、三萜、揮發油類型。然而,《中國藥典》2020年版僅對其中的次野鳶尾黃素進行含量限定,因此,同許多中藥材一樣,射干也存在著質控指標單一等問題。隨著對射干化學成分、藥理作用及臨床研究的逐步深入,其活性部位及有效成分的研究也逐漸受到關注。本文對射干化學成分、主要藥理活性進行系統性總結,并基于中藥質量標志物(qualitymarker,QMarker)的概念要求,對中藥射干的QMarker進行預測分析,為其質量控制研究及QMarker的選擇提供依據。

        1化學成分

        射干中化學成分類型多,主要包括黃酮類、三萜類、甾體類、醌類、揮發油等成分,此外還包含有機酸以及微量元素等。其中異黃酮為主要活性成分。

        1.1黃酮類化合物

        黃酮類物質是射干中的主要生物活性成分,并且與射干的藥理藥效密切相關,目前從射干中分離出來的黃酮類化合物有86種,主要有黃酮、異黃酮、黃酮醇等,這些化合物是從射干根莖中獲得,以親脂性苷元、親水性更強的糖苷或其多甲氧基化衍生物的形式存在。其中以異黃酮類化合物活性最強,其他還包括二氫黃酮以及雙苯吡酮等。

        1.2三萜類化合物

        射干中三萜類成分含量相對較高。目前,已經從射干中分離鑒定出多種萜類化合物,其中從射干根莖中分離出12個虹膜型三萜[3539],分別為28deacetylbelamcandal(87)、(6R,10S,11R)26hydroxy(13R)oxaspiroirid16enal(88)、(6R,10S,11S,14S,26R)26hydroxy15methylidenespiroird16enal(89)、iridobelamalA(90)、16Oacetylisoiridogermanal(91)、isoiridogermanal(92)、anhydrobelachinal(93)、epianhydrobelachina(94)、isoanhydrobelachinal(95)、iristectoreneB(96)、3Otetradecanoyl16Oacetylisoiridogermanal(97)、3Odecanoyl16Oacetylisoiridogermanal(98)。

        有研究報道,從射干根的醋酸乙酯和乙醇提取物中發現了多個五環三萜類的化合物,如熊果酸(99)、樺木素(100)、樺木酸(101)、betulone(102)以及cycloartanol(103)[40]。最近,有研究者在射干的種子中發現了4種新型三萜類化合物belamchinanesAD(104~107)[41]。

        1.3醌類化合物

        目前,從射干種子種發現了9種化合物[4244],分別為belamcandolA(108)、belamcandolB(109)、belamcandaquinoneA(110)、belamcandaquinoneB(111)、belamcandoneAD(112~115)以及ardisianoneA(116)。其成分結構見圖3。1.4甾體類化合物迄今,研究者們在射干中分離出5種甾醇類化合物[45]分別為豆甾醇(117)、β谷甾醇(118)、β胡蘿卜苷(119)、維他命苷(120)、豆固醇(121)。

        1.5有機酸類化合物

        從射干根莖的醋酸乙酯提取物中發現多種有機酸類化合物,分別為[4649]iriflophenone(122)、belallosideA(123)、belallosideB(124)、白蘆藜醇(125)、belamphenone(126)、乙酰香草醛(127)、莽草酸(128)、沒食子酸(129)、阿魏酸(130)以及香草酸(131)。

        1.6其他類化合物

        射干中除了上述常見的化合物之外還含有其他的一些化合物[5052],到目前為止,從射干中分離到4個酮類化合物,包括belamcandaphenol(132)、4hydroxyacetophenone(133)、sheganone(134)、apocynin(135);秦民堅等[51]已從射干根莖中提取到多個揮發油,如桉葉醇(136)、十四酸(137)、5庚基二氫呋喃酮(138)、5,8diethyldodecame(139)、hexadecanoicacid(140)、橙花醇乙酸(141)。同時,段玉峰等[52]建立ICP發射光譜測定射干中的微量元素,從中發現鎂、鐵、釩、鉻、錳、鈷、鎳、銅、鋅、硼、錫、鉍、鉛等。

        2藥理作用

        現代藥理研究表明,射干對治療支氣管炎、慢性支氣管哮喘、肺間質纖維化、呼吸窘迫綜合征和急性咽炎以及各種炎癥具有良好的臨床療效,并且含有的黃酮、三萜及其苷類、揮發油等活性成分起到抗炎鎮痛、清除自由基、抗菌、抗病毒等作用。

        2.1抗炎、鎮痛作用

        鳶尾科射干中的主要成分及提取物具有明顯的抗炎及鎮痛的活性。李欣妍等[53]發現白射干素(70)是射干藥材抗炎止咳的藥效物質基礎成分,尤其對枸櫞酸引起的豚鼠咳嗽次數有顯著的抑制作用。趙金明等[54]的研究發現射干提取液中化合物鳶尾黃素(2)及鳶尾苷(1)可以抑制組織多肽抗原(tissuepolypeptideantigen,TPA)或胡蘿卜素(thapsigargin)對環氧化酶2的誘導作用有和抑制前列腺素E2的產生,并認為射干的抗炎機制可能與此關[55]。

        李國信等[56]通過實驗對射干提取物中鳶尾苷(1)和鳶尾黃素(2)在大鼠體內藥動學進行研究,發現ig給予相當于32倍臨床等效劑量即10.8g/kg鳶尾黃素(2)比鳶尾苷(1)在體內的抗炎藥效發揮更持久。汪天青[57]對射干活性組分進行分子對接實驗,實驗過程中發現射干藥材主要是通過干預花生四烯酸環氧化酶2(cyclooxygenase2,COX2)、細胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)信號通路達到抗炎、止咳作用。卞婭等[58]在實驗中發現射干的根莖、葉片提取物的高、中、低濃度劑量(2.37、1.19、0.60g/kg)組均對涂抹二甲苯(0.02mL)小鼠耳腫脹有抑制作用,證明了其具有一定的抗炎作用。

        劉雨娟等[59]在研究射干對河西走廊地區沙塵所致大鼠慢性咽炎的保護作用時。通過實驗發現射干可通過腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactoralpha,TNFα)受體介導的信號轉導途徑、下調核轉錄因子κ(nucleartranscriptionfactorκ,NFκ)的表達水平,阻斷沙塵損傷咽部組織。除了典型的異黃酮類成分外,射干屬植物中的一些其他成分同樣具有抗炎活性。

        張玉奎等[60]在射干葉中發現新成分芒果苷(82),可抑制肥大細胞介導的炎癥反應,同時減輕由花生四烯酸和佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorboldiesterphorbolmyristisacetate,PMA)引起的小鼠耳浮腫。異丹葉大黃素、白藜蘆醇(125)和茶葉花寧對5脂氧合酶(5lipoxygenase,5LO)和環氧化酶(cyclooxygenase,COX)有較強的抑制作用。綜上分析,射干中主要脂溶性成分[61],如鳶尾黃素(2)、鳶尾苷(1)、芒果苷(82)、白藜蘆醇(125)和茶葉花寧、異丹葉大黃素等均具有抗炎活性。

        2.2抗病毒作用

        射干作為我國傳統清熱解毒類中藥,現代藥理研究表明其具有抗病毒的藥理作用。目前有研究發現[6263],射干有效成分鳶尾苷(1)、鳶尾黃素(2)、野鳶尾苷(6)、野鳶尾黃素(7)、德鳶尾苷(68)、次野鳶尾黃素(69)在組織細胞培養方法下對皰疹I、呼吸道合胞病毒、柯薩奇16、腺病毒3型、皰疹II及腺病毒7型等病毒具有抑制作用。

        向談婷等[64]采用實時定量PCR對禽傳染性支氣管炎病毒N基因(infectiousbronchitisvirusN,IBVN)和干擾素β(interferonβ,IFNβ)mRNA的表達量進行檢測,以及采用Westernblotting法對IBVN蛋白的表達量進行檢測,證明了射干乙醇提取物對禽傳染性支氣管炎病毒(infectiousbronchitisvirus,IBV)的體外抑制作用。射干中的野尾鳶尾黃素(7)在培養組織中可抗流感病毒[65],延遲柯薩奇病毒與?刹《疽鸬募毎∽,具有抗肺炎球菌活性。其對毛細血管通透性增高,有抑制作用,肉芽組織增生有治療作用。

        2.3抗菌作用

        張宏等[66]采用體外及體內抑菌法,對射干提取物進行了抑菌實驗研究。體外實驗結果表明射干提取物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、停乳鏈球菌、肺炎鏈球菌有抑制作用。體內實驗結果表明,射干提取物可明顯降低金黃色葡萄球菌感染小鼠死亡率的作用(P<0.05)。

        秦文艷等[67]進行了射干提取物體內體外抑菌作用的研究,采用2倍稀釋法檢測射干提取物的最小抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration,MIC),發現射干提取物對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等體內體外所有菌株均有抑制作用。在體外抗耐多藥結核菌試驗中[68]發現射干有較好的抑制耐多藥菌生長的作用,并且可在1∶4稀釋濃度的培養基中無細菌生長,研究者猜測抗菌效果可能和鳶尾苷(1)有關。

        2.4抗氧化作用

        眾多研究表明,黃酮類化合物具有抗自由基的作用[6971],而射干較其它一些含有黃酮類化合物的中藥,其整體清除自由基能力更強。射干根莖中分離得到的異黃酮成分鳶尾苷(1)、鳶尾黃素(2)、野鳶尾黃素(7)、5,6,7,3′四羥基8甲氧基異黃酮(37)均具有清除自由基的作用,其中鳶尾黃素(2)清除H2O2氧自由基的能力和活性都最強[72]。

        段麗紅等[73]選擇氧自由基清除、羥基自由基清除、二苯代苦味肼基自由基清除、烷基自由基清除和抗油脂氧化作用等實驗體系進行抗氧化活性的試驗,證明了純化得到的鳶尾苷(1)有較顯著的抗氧化作用。張業等[74]研究證明射干種子的80%乙醇提取液對2,2二苯基1苦肼基自由基(2,2diphenyl1picrylhydrazyl,DPPH)的清除率最高?赡苁且驗樵趶姌O性溶劑中更容易發生氫鍵效應,導致自由基清除劑的活性降低。

        同時,秦民堅等[75]在通過生物化學發光法對射干的甲醇提取物和天然產物單體清除自由基的能力進行研究時發現,檢測射干類中藥甲醇提取物及單體化合物清除O•、OH+、H2O2的作用,認為抗自由基的作用可能是射干類藥物防治疾病的機制之一。射干中異丹葉大黃素的化學結構與白藜蘆醇(125)相似,能顯著抑制各種氧化應激促進肝粒體、腦線粒體和突觸體內二醛形成,以及阻止還原型谷胱甘肽水平下降和脂質過氧化反應,增強脂質過氧化作用中過度微弱的化學發光,減少DNA氧化損害。

        2.5雌性激素樣作用

        現代藥理關于射干對于雌性激素樣作用的研究較少。馮漢林等[76]建立卵巢切除致大鼠骨質疏松癥模型,測定大鼠的骨礦密度(bonemineraldensity,BMD),骨礦含量(bonemineralcontent,BMC),血清鈣、磷的水平和堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,AKP)活性,發現射干總黃酮提取物和射干乙醇提取物能明顯改善大鼠因雌激素缺乏引起的骨礦丟失,提高BMD、BMC,改善骨骼力學性能。靜脈注射射干提取物能抑制被切除卵巢小鼠的促性腺激素的釋放促黃體生成激素(luteinizinghormone,LH)的分泌,證明了射干具有雌性激素樣作用。

        2.6抗腫瘤作用射干屬中的鳶尾苷

        (1)可通過調節腫瘤細胞的生物學特性從而發揮抗腫瘤的作用。研究者[77]在探討射干苷對卵巢癌SKOV3細胞的影響及其作用機制時,發現鳶尾苷(1)發揮治療卵巢癌的作用機制可能是通過影響磷脂酰肌醇3激酶/蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶信號通路蛋白的活性,從而阻礙細胞的增殖、侵襲和遷移抑制。在體外培養的人肺癌H460細胞下,采用軟瓊脂集落形成法檢測錨定非依賴性生長能力,發現在顯微鏡下克隆數減少,Matrigel穿膜法檢測細胞侵襲能力檢測出藥物組能穿透人工基底膜的細胞數明顯減少,懸浮成球法檢測腫瘤干細胞自我更新能力顯示細胞球數目減少,高濃度下無細胞數形成,實時熒光定量PCR法檢測細胞中微小RNA21的表達水平。

        總結出了射干乙醇提取物可以有力抑制肺癌細胞的錨定非依賴性生長能力和侵襲能力,顯著下調了肺癌細胞中微小RNA21的表達水平[7879]。熊玲凡[80]研究鳶尾苷(1)對結腸癌SW480細胞的毒性作用以及其增殖、侵襲能力的影響。實驗數據顯示,給藥48h后,射干苷可以抑制SW280細胞的生長,遷移以及克隆增長。Westernblotting實驗顯示,鳶尾苷(1)可以通過上調SW480細胞凋亡相關蛋白Bax(Bcl2AssociatedX的蛋白質,Bcl2AssociatedX)的表達水平,下調SW480細胞增殖相關蛋白clycinD1、cmyc的表達水平起到抗腫瘤的作用。

        2.7其他作用

        射干植物具有廣泛的藥理活性,除以上藥理作用外,還具有抗糖尿病,降血糖作用[81],抗艾滋病病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV),抗血栓,抗過敏等藥理作用。Jung等[82]發現射干中的異黃酮成分如鳶尾黃素(2)、野鳶尾黃素(7)及其糖苷顯示出強烈的醛糖還原酶抑制作用,以DL甘油醛為底物,將化合物作用于鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠,能夠顯著抑制山梨糖在晶狀體、坐骨神經和紅細胞中的積蓄,并且野鳶尾黃素(7)的抑制活性更強,鳶尾黃素(2)能夠預防和治療糖尿病綜合征。

        王小利等[83]研究射干提取物在HIV潛伏再激活治療中的應用,通過中藥植物粉碎,用乙醇或乙醚水混合物提取,滲漉,濃縮,發現其具有在制備抗HIV潛伏治療藥物上的應用的用途。有報道稱[84],由于鳶尾黃素(2)可抑制花生四烯酸或膠原引起血小板聚集,因而其可能是射干抗血栓的有效成分之一;研究者發現卵清蛋白誘導的大鼠在鳶尾黃素(2)的干預下皮膚過敏的抑制率為40%。

        3質量標志物的預測分析

        射干所含化合物種類多樣,分布廣泛,但目前《中國藥典》2020年版僅對其中的野鳶尾黃素進行含量限定,同許多中藥材一樣,射干也存在著質控指標單一等問題。因此,需要更能體現其專屬性和整體價值的質量評價方法。中藥質量標志物是劉昌孝院士[85]提出的新概念,是指存在于中藥材和中藥產品(中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物等)中固有或加工制備過程中形成的,與中藥的功能屬性密切相關的化學物質,作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質。通過文獻分析,基于中藥質量標志物的核心概念,對射干質量標志物進行預測,有利于建立中藥射干的質量控制辦法。

        4結語

        射干為我國傳統中藥,應用歷史悠久,具有多方面的藥理活性,療效確切,還有新的藥理作用,如抗潰瘍、射干與麻黃聯用的射干麻黃湯在治療咳嗽有良好的應用前景等,F行對射干的標準僅是藥材中的異黃酮成分次野鳶尾黃素含量作為藥材是否合格的指標,射干作為清熱藥發揮其功效與所含化學成分密不可分,其中的黃酮類成分次野鳶尾黃素為其抗炎、抗病毒療效的主要物質基礎。除以上射干還具有毒魚活性的鳶尾醛型三萜類化合物等。中藥中所含成分多種多樣,單一指標成分難以表征中藥復雜體系質量屬性的完整性,僅以次野鳶尾黃素來作為射干質控指標與藥效的關聯性不夠。

        本文在系統綜述射干化學成分和現代藥理作用研究現狀的基礎上,以中藥質量標志物新概念的理論為指導,根據射干的化學成分和藥理作用、傳統功效、性味、成分可測性、入血化學成分及配伍變化,對射干的中藥質量標志物的預測和篩選進行了初步分析,其中以鳶尾苷(1)、鳶尾黃素(2)、野鳶尾黃素(7)、白射干素(70)、芒果苷(82)表現最為顯著,可將這些化合物作為射干藥材的潛在中藥QMarker,再進一步深入的考察探究。因此,為了更好地開發利用射干資源,有必要繼續對其化學成分、藥理作用、作用機制進行深入研究,并結合疾病發生的特點,多層次、多方位、多靶點深入探討其作用機制和功效,注重將其化學成分研究和藥理活性研究相結合,以闡明藥效物質基礎,為射干深入開發應用提供依據。

        參考文獻

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        作者:凌悅1,陳金鵬2,3,4,葉晴1,劉怡妙1,徐旭2,3,4,田成旺2,3,4*

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